유틸렉스는 항체치료제, 면역세포치료제, CAR-T치료제 등 면역항암제를 기반으로 연구개발 사업을 영위하고 있습니다. 제품별로 임상, 비임상 및 기초연구개발을 진행하고 있으며 권병세 대표이사의 글로벌 원천기술을 바탕으로 하고 있어 다소 시간이 소요될 수 있으나 임상 성공 가능성이 높아 텐배거 종목 후보 남겨두고자 합니다.

글의 순서 (Contents)

• 1. 기업의 기본 정보
• 2. 면역항암제 – 항체치료제
  • 2-1. 항체치료제의 작용 기전
  • 2-2 유틸렉스 보유 파이프라인
    • 2-2-1. EU  101 : 항 4-1BB 항체치료제
    • 2-2-2. EU 103 : 항 VSIG4 항체치료제
• 3. T세포 치료제
  • 3-1 . T세포 치료제의 작용기전
  • 3-2. 제조공정
  • 3-3. 유틸렉스 보유 파이프라인
  • 3-3-1. 204(EBViNT) : 앱스타인바바이러스(EBV) 양성 T세포치료제
• 4. 유틸렉스 CAR-t 치료제
  • 4-1. CAR-T치료제 작용기전
  • 4-2. 유틸렉스 CAR-T 치료제의 특장점
    • 4-2-1.단순한 제조공정으로 가격 경쟁력 보유
    • 4-2-2. 타겟 암세포만 선택적으로 공격하게 개발
    • 4-2-3. 암세포 살상능 향상
  • 4-3. CAR-t 치료제 제조공정
  • 4-4. 유틸렉스 보유 파이라인
    • 4-4-1. EU 307(GPC3-IL18 CAR-T) : 고형암 타겟의 4세대 CAR-T치료제
• 4. 마무리 – 유틸렉스 주가 전망

1. 기업의 기본 정보

(1) 주소 : 서울특별시 금천구 가산디지털1로 58, 4층(가산동, 에이스한솔타워)
(2) 전화번호 : 02-2071-3310
(3) 홈페이지 : www.eutilex.com

유틸렉스는 면역학 및 종양학에 대한 오랜 연구를 바탕으로 확보한 다양한 플랫폼 기술 기반의 항체치료제, T세포치료제(4-1BB기반 CTL) 및 CAR-T치료제 등 차세대 면역항암제 연구개발을 진행하고 다수의 파이프라인 보유하고 있으며 조기 상용화 및 기술이전을 추진하고 있습니다

2. 면역항암제 – 항체치료제

항체치료제는 다양한 면역관문 타겟을 바탕으로 T세포의 항암작용을 극대화하는 기전의 면역항암제입니다.

2-1. 항체치료제의 작용 기전

유틸렉스는 T세포 공동자극 수용체 4-1BB (CD137, TNFRSF9)와 AITR (CD357, Activation-Inducible TNFR family Receptor, TNFRSF18)을 각각 1989년과 1999년 처음으로 학계에 보고한 대표이사 권병세 박사의 면역 항체 연구를 바탕으로 항체치료제 연구를 지속해오고 있습니다.

T세포 공동자극 수용체(Costimulatory Receptor) 중 4-1BB(CD137)는 T세포의 세포 독성 활성화, 면역 기억 강화, 생존 능력 강화에 핵심적 역할을 담당해 종양 미세 환경을 항종양 환경으로 전환시킬 수 있는 최적의 후보입니다.

T세포를 활성화시키는 방법은 두 종류가 있는데
(1)세포 독성 T세포의 활성화를 막는 억제 수용체(inhibitory receptor)를 차단하는 것(Immune Checkpoint Blockade),
(2)세포 독성 T세포 활성화를 돕는 공동자극 수용체(co-stimulatory receptor)를 자극하는 것 입니다.

1. 면역 억제제를 통한 암세포 공격

T세포는 기본적으로 면역 활성이 과도하게 유도되는 것을 막기 위해 면역관문(Immune checkpoint)이라는 시스템을 가지고 있습니다. 하지만 암세포는 이를 역이용하여 면역 세포로부터의 공격을 회피하는 경우가 있습니다.

대표적인 예로 PD-1을 들 수 있는데 T세포의 공격에 의해 암세포는 PD-L1의 발현을 증가시키게 되고 이는 T세포에 있는 PD-1에 자극을 주어 면역 체크포인트(Immune Checkpoint)를 활성화시킴으로써 T세포의 활성을 억제하게 됩니다. 

1. 면역 활성화를 통한 암세포 공격

T세포의 활성화에 기여하는 인자를 타겟으로 하는 면역 활성 촉진제(Agonistic Checkpoint)는 종양 미세 환경 내에서 종양 특이적 T세포가 활성화가 되면 4-1BB(CD137), AITR(CD357), OX40(CD134) 등의 공동자극 분자를 발현하고 이를 자극해주면 T세포의 증식 및 세포 독성 활성화를 유도하게 됩니다. 결국 활성화된 자가 면역계는 암세포만을 선택적으로 제거함으로써 암환자의 생존율을 획기적으로 높일 수 있습니다. 

현재 유틸렉스 연구진은 4-1BB 면역학 연구 분야에서 세계 수준의 위치한 연구진이 포진된 상태입니다.

항체치료제의 하나인 Humira(Adalimumab, anti-TNF-a antibody)의 2016년 매출은 16조 원이 넘었습니다. 이처럼 항체 치료제 원천기술은 어마어마한 가치를 가졌다 할 수 있습니다.

2-2 유틸렉스 보유 파이프라인

2-2-1. EU  101 : 항 4-1BB 항체치료제

101은 인간 T세포 활성화 자극 인자인 4-1BB에 결합하는 항체입니다.
즉 4-1BB 신호를 인위적으로 개시하게 하는 항체치료제입니다.

기존 약제는 분열이 빠른 정상 세포도 공격하여 환자에게 부작용과 고통을 안겨주며 혈관이 미치지 않는 종양 조직의 깊은 곳까지 전달(infiltration)되기 어렵다는 단점을 가지고 있습니다.

이에 반해 면역치료제는 인체 유래인 항체(본인의 면역세포)를 사용한 치료이므로 기존 화학항암제의 부작용을 최소화하며 면역 세포를 조절하여 종양 내부로 이동시킴으로써 조직 내 깊숙한 곳에 숨어있는 종양까지도 신속, 정확하게 제거, 치료할 수 있습니다.

또한, 활성화된 T세포는 이미 경험한 암 항원 즉 종양에 대한 기억 능력으로 동일 종양의 재발 또한 억제할 수 있습니다. 면역력이 생긴 것으로 예방 접종과 같은 효과를 얻을 수 있습니다.

EU 101은 4-1BBL의 항암력과 면역체계를 활성화하여 종양세포를 제거하는 항암 면역 치료제의 최적 후보 중 하나입니다. 동물실험에서 육종(sarcoma), 신경교종(glioma), 신장암, 피부암 등 여러 암종에서 치료 효과를 보였으며 다른 항암제와 병용했을 때는 부작용을 줄이고 효과는 증신 시키는 결과를 보였습니다.

현재 EU 101은 국내 및 미국 글로벌 통함 임상 1/2a상 및 중국 임상 1상을 진행중입니다.

2-2-2. EU 103 : 항 VSIG4 항체치료제

EU 103은 M2 macrophage 기능을 차단함으로써 킬러T세포의 활성을 유지할 뿐만 아니라 암세포를 억제하는 M1 Macrophage 세포로 변환함으로써 인체면역계의 항암력을 획기적으로 높일 수 있는 강력한 항체치료제입니다.

종양 미세환경에서의 면역억제 환경을 개선하기 위한 전략으로, 면역학적으로 cold tumor에서 미리 존재하는 T세포 반응이 없기 때문에 면역관문억제제를 사용하는 것은 한계가 있습니다.

이에 종양 주변에 존재하는 M2 macrophages를 M1 macrophage로 전환시켜 면역반응을 유도할 수 있고 이는 종양 미세환경의 면역 억제 환경을 개선할 수 있으며, 또한 킬러 T세포의 종양 침투를 도와 Hot tumor로 환경을 바꿀 수 있습니다.

활성화된 T세포는 이미 경험한 암 항원(종양)에 대한 기억 능력이 있어 동일 종양의 재발을 억제할 수 있습니다.

다른 면역 항암 항체치료제와 병용이 가능하며, 기존의 화학/표적항암제와도 병용이 가능합니다. 인체 유래인 항체를 사용한 치료로 기존 화학항암제의 부작용을 최소화할 수 있습니다. 다양한 암종에 적용이 가능합니다

본 보고서 제출일 기준으로 하여, EU 103은 국내 임상 1상 IND 승인(2023.03) 후 임상 첫 환자 투여를 완료하였습니다.

3. T세포 치료제

유틸렉스는 환자 본인의 혈액(50ml)을 이용하여 다양한 암종의 말기암 환자를 대상으로 임상을 진행하고 있으며 미국 임상을 위한 IND 사전 준비를 진행 중입니다. 세포치료제는 조건부 허가를 받을 수 있는 치료제로 임상 2상의 결과만으로도 승인을 받은 후 바로 상용화가 가능해 다양한 암종으로 적응증을 확대해 나가며 조기 상용화를 통한 매출 확보를 계획하고 있습니다.

3-1 . T세포 치료제의 작용기전

면역 세포 중 T세포는 항원(병원균, 바이러스, 세균, 암세포 등을 의미함)에 대한 특이성을 가진 세포로 하나의 T세포는 하나의 항원을 인식하는 TCR(T cell receptor)을 가지고 있습니다.

따라서 다양한 외래 항원에 대응하기 위해 많은 종류의 T세포가 면역계에 존재해야만 합니다. 조합 가능한 TCR의 종류는 약10^15(일천 조)개 ¹이며 성인 한 명의 몸 속에는 약 2.5×10^7(2천 오백만)종류의 T세포가 약10^12(일 조)개 존재합니다.

이에, 암 항원 특이적 T세포를 분리하기 위해서는 약 2,500만 종류의 T세포 중 몇 종류만 분리할 수 있는 고도의 분리 기술이 필요합니다.

유틸렉스는 4-1BB 기반하여 약 2,500만 종류의 T 세포 중에서 필요한 T세포 만을 분리 기술 플랫폼을 보유하고 있습니다.

◈ 제조공정의 단순화, 표준화, 규격화

타사 항암세포치료제 대비 쉽고 효율적인 제조공정으로 개선하였으며 이를 통해 모든 공정이 SOP(Standard Operating Procedure, 제조절차서)를 통해 생산될 수 있도록 표준화 작업을 완료하였습니다. 생산하는 모든 T세포치료제가 각 95%이상의 순도를 보일만큼 동일한 품질의 세포치료제로서 제품의 규격화를 완성하였습니다.

◈ 높은 암항원 특이성

4-1BB 기반으로 암항원 특이적인 CD8+ T세포를 고순도를 분리 및 대량 증식한 세포치료제입니다. 타 항암 세포치료제에 포함되어 있는 종양 미반응성 T세포 및 항암면역 억제 세포 등을 포함하지 않습니다.

◈ 모든 종류의 암에 적용 가능한 확장성

본 기술은 암환자의 혈액으로부터 분리한 면역 세포에 어떤 암항원을 첨가하는지에 따라 다양한 종류의 암을 치료할 수 있는 암항원 특이적 T세포를 분리 및 증식시킬 수 있는 특징을 가지고 있으며 이론적으로 모든 종류의 암항원 특이적 T세포 치료제의 제조가 가능한 플랫폼 기술입니다.

◈ 짧은 제조공정으로 생산 비용의 경제성 확보

타사 세포치료제의 경우 짧게는 3주 길게는 10주 이상 소요 되는데에 반해 유틸렉스의 T세포치료제는 3주내에 생산 생산 가능합니다. 이러한 간소화된 공정을 바탕으로 CAR-T치료제와 비교했을 때 생산비용의 경제성도 확보하였습니다.

◈ 낮은 부작용, 탁월한 항암 효능

현재까지 수행된 임상시험에서 세포치료제 관련 특별한 부작용이 발생하지 않았습니다.

3-2. 제조공정

유틸렉스의 ‘4-1BB를 이용한 암항원 특이적 T세포 분리/대량 배양 방법’

1. 암환자의 혈액으로부터 면역 세포를 분리한 후
2. 표적 암항원에서 유래하는 펩타이드(peptide)들을 첨가하여 배양해
3. 암항원 특이적 CD8+ T세포가 4-1BB를 발현하도록 유도하고,
4. 항 4-1BB 단클론항체를 이용하여 이들 세포를 선택적으로 분리하며
5. 이후 시험관 내에서 대량 배양하여 암환자에게 투여하는 방식입니다.

환자의 혈액으로부터 분리된 PBMC(peripheral blood mononuclear cell, 말초혈액단핵구) 중 peptide에 특이적으로 활성화된 CD8+ T세포만을 분리해 대량 배양함으로써 필요한 양의 T세포를 환자에게 다시 투여하는 “항원 특이적 CD8 T세포를 이용한 면역 세포 치료법”을 개발하였습니다.

T세포에 제시되는 항원에 따라 종양 특이적 T세포, 변형된 형태의 신항원 작용 T세포, 자가 면역 질환 특이적 T세포, 다발성 경화증에 특이적인 T세포 등을 다양하게 생산할 수 있고 부작용은 보이지 않는 세계 수준 기술입니다.

3-3. 유틸렉스 보유 파이프라인

유틸렉스 자체 개발한 플랫폼 기술을 이용하여 암항원 특이적 CD8+ T세포치료제 제조 공정을 확립하였으며 생산된 암항원 특이적인 CD8+ T세포 치료제 생산이 가능한 환자가 최대 80%까지 사전 선별 가능하고, 선별된 암환자들은 모두 항암 T세포 치료제의 치료 대상자가 될 수 있습니다.

3-3-1. 204(EBViNT) : 앱스타인바바이러스(EBV) 양성 T세포치료제

NK/T세포림프종 적응증으로 식약처에서 임상1/2상 승인을 2018년 9월에 받았으며, NK/T세포림프종을 대상으로 임상을 시작했으나 연구자임상 1상 등에서 다양한 고형암종에도 항암 효과가 있는 것을 확인된 바 있어 시장성 및 파이프라인 확장성을 고려해 2021년 10월 위암 적응증을 추가했습니다.

2022년 09월 미국 FDA로부터 비강형 림프절 외 NK/T세포림프종 치료를 위한 희귀의약품(ODD)으로 지정된 바 있으며, 23/08 현재 임상 1상 투여를 완료하고 임상 2상 진행을 위한 환자 모집을 진행 중입니다.

4. 유틸렉스 CAR-t 치료제

유틸렉스의 CAR-T치료제는 기존의 CAR-T치료제가 가진 부작용을 극복할 수 있는 자체기술력을 바탕으로 비임상시험 진행 중입니다. 유틸렉스는 자체 CAR-T치료제 생산시설을 구축완료 하였으며 국내 임상 및 조기상용화를 추진할 계획입니다.

4-1. CAR-T치료제 작용기전

Chimeric antigen receptor (CAR) T치료제는 환자에서 채취한 T세포에 암항원을 타겟으로 하는 CAR 유전자를 도입하여 암세포에 대한 사멸 능력을 높이도록 유전자를 재조합한 치료제입니다.

현재 FDA 승인된 2종의 CAR-T세포치료제는 모두 혈액암 환자를 대상으로 하며, 특히 급성 림프구성 백혈병에 83%의 높은 임상효능을 나타내고 있으나 고형암에서의 경우 치료효능 저하 등의 문제점을 보이고 있습니다.

유틸렉스의 CAR-T치료제는 암조직 내 침투, 종양 생장에 필요한 혈관 확장의 방해, 종양 미세 환경 특이적 면역 억제 세포 및 물질의 제어 등 부가적 기능을 도입한 CAR-T 시스템을 적용하여 고형암 치료에도 강점을 가질 수 있는 차세대 CAR-T치료제입니다.

4-2. 유틸렉스 CAR-T 치료제의 특장점

4-2-1.단순한 제조공정으로 가격 경쟁력 보유

CAR-T치료제를 생산하는 공정에 있어서도 킴리아 및 에스카타 모두 2번의 형질전환 과정을 거쳐 CAR-T세포 치료제를 제작합니다. 이에 반해, 유틸렉스의 CAR-T치료제 중 301(MVR CAR-T)치료제는 1번만 형질전환을 하여도 배양 완료 후 높은 CAR 발현율을 확인했습니다.

4-2-2. 타겟 암세포만 선택적으로 공격하게 개발

유틸렉스 CAR-T치료제는 정상 B세포가 악성B세포로 변화하면서 암세포에서 발현량이 증가하는 HLA-DR과 고형암 중 간암에서 다량 발현되는 것으로 알려진 GPC3를 타겟으로 해 증가된 암세포만 선택적으로 공격하게 됩니다.

4-2-3. 암세포 살상능 향상

기존 치료제에서 사용하고 있는 세포 내 신호전달을 위한 4-1BB 도메인 대신 당사의 4-1BB에 대한 깊은 이해도를 바탕으로 개량된 차세대 4-1BB 신호전달 도메인(기존보다 메모리 기능 향상)을 도입함으로써 암세포 살상능을 향상시켰습니다

4-3. CAR-t 치료제 제조공정

CAR-T세포의 제조과정은 크게 아래의 3가지 과정으로 진행됩니다.

첫 번째 단계는 T세포 수용체 대신 이용되는 항암 세포에 특이적인 항체 선별 및 최적화입니다.
일반적인 항체 치료제에서는 항원-항체간 결합력을 높여 효능을 향상시키지만 CAR-T세포 치료제에서는 정상 세포에 결합하여 나타날 수 있는 부작용을 최소화하는 방향으로 결합 친화도를 조절해야 합니다. 따라서 단순히 결합 친화도를 높이는 것뿐만 아니라 경우에 따라 결합 친화도를 감소시키거나 off-target 결합력을 낮추는 등의 고급 항체 결합력 엔지니어링 기술을 필요로 합니다.

두 번째 단계는 최적화된 항체를 재조합한 CAR 유전자를 T세포 내로 도입하는 과정입니다.
CAR-T치료제는 T세포의 낮은 유전자 도입 효율로 인해 레트로나 렌티바이러스 등과 같은 바이러스 벡터를 이용합니다. 당사는 CAR 유전자를 전달하기 위한 높은 역가의 렌티바이러스 생산 시스템을 확립하였고, T세포로 도입 효율을 증강시키기 위해 여러가지 T세포 활성화법 그리고 렌티바이러스 감염법 등을 테스트하며 CAR 유전자를 가진 렌티바이러스 T세포 도입 방법을 최적화하였습니다.  

세 번째 단계는 CAR 유전자가 도입된 T세포(CAR-T세포)를 증식 배양하는 단계입니다.
효능이 좋은 CAR-T세포를 제조하기 위하여 여러가지 사이토카인 및, 배지 등을 테스트하였으며 현재 세포 배양 방법 및 공정이 확립되어 있습니다.

4-4. 유틸렉스 보유 파이라인

4-4-1. EU 307(GPC3-IL18 CAR-T) : 고형암 타겟의 4세대 CAR-T치료제

고형암을 타겟하는 CAR-T의 경우 두 가지의 접근을 하고 있습니다.

하나는 암세포에 존재하는 하나의 암항원을 표적하는 것이 충분하지 않을 수 있으므로 동시에 두 개의 암항원을 표적하는 것이고,

또 다른 접근은 CAR-T가 염증성 사이토카인을 분비하도록 해 암항원을 타겟 뿐만 아니라 암주위의 환경을 암세포에게 불리하게 바꾸어 암세포 살상능을 증가시키는 것입니다.

당사의 고형암 타겟 CAR-T세포치료제 307은
(1) 경쟁사 대비 우수한 고형암 타겟인 GPC3 항체 확보,
(2) 월등한 세포 살상능을 보이는 본사 독자적 4-1BB 신호전달 도메인 도입,
(3) 4세대 CAR-T세포 치료제 벡터 등을 이용한 종양미세환경 극복에 초점을 두고 있습니다.

23/08 기준 EU 307은 국내 임상 1상 IND 승인(2023.02) 후 임상이 개시되어 진행 중입니다.

4. 마무리 – 유틸렉스 주가 전망

유틸렉스의 혁신적인 신약 개발 현황을 살펴보았습니다. 명역치료제, 세포치료제, CAR-T 세포 치료제까지 다양한 파이프 라인을 보유하며 포트폴리오를 가져가고 있습니다. 그리고 치료 가능 암종 역시 모든 암종으로 확대할 수 있는 확장성을 가지고 있어 국내 바이오텍 기업 중 관심을 가질 만한 기술력을 보유했다고 볼 수 있습니다.

하지만 바이오텍 기업의 위험에도 노출되어 있다는 점은 간과할 수 없습니다. 무엇보다 임상 진행 과정에서 장기간 매출 발생이 없을 것이라는 점입니다. 현재 1상 중인 임상이 대부분이고 진행속도가 빠른 것도 아니라는 점에서 모멘텀 찾기가 쉽지 않습니다.

매년 임상 비용을 나가고 매출이 없다면 오래 버틸 수 있는 상황은 아닙니다. 기대할 수 있는 것은 1상 중에 LO(기술이전)하는 것이 유틸렉스 주가의 유일한 돌파구라 할 수 있겠습니다.

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